Genç Ölmek İçin Yaşlanmak

“Çok yaşlıyken genç ölmek” ifadesi kulağa edebi bir şaka gibi geliyor ama klinikte karşılaştığımız iyi yaşlanmış hastalar bu ifadenin aslında bir karşılığı olduğunu hatırlatıyor. Kronolojik yaştan bağımsız, hastalık yükünün sıkıştığı, morbiditenin daraldığı bir hayat çizgisi; uzun bir sağlıklı plato ve sonunda kısa bir düşüş.​

Yüz yaşını devirip geç tanı almış diyabeti, hafif seyreden kardiyovasküler hastalığı, gecikmiş ya da hiç gelmemiş demansı olan asırlıklar, klasik “yaşlanma eşittir lineer çöküş” anlatısına oldukça nazik bir itiraz sunuyor. Bu insanlar çoğu zaman ölümden hemen önceki birkaç yıl dışında şaşırtıcı derecede fonksiyonel; yani hayatın sonuna sürükleyen bir hastalık yükü yerine, sona eklenmiş kısa bir gölge taşıyorlar. Genetik piyango burada elbette rol oynuyor ama hikâye sadece şans değil, aynı zamanda biyolojik strateji meselesi.​

Bu stratejinin merkezinde büyüme hormonu–IGF ekseni var gibi görünüyor; çocuklukta bizi büyüten, kas ve kemik inşa eden bu aks ileri yaşlarda aynı cömertliğini sürdüğünde, enerji yanlış yere harcanmaya başlıyor. Uzun yaşayan ailelerde büyüme hormonu sinyalini zayıflatan gen tiplerinin daha sık görülmesi, küçük köpeklerin büyüklerden, pony’lerin atlardan uzun yaşaması ya da laboratuvar hayvanlarında bu aksı kıstıkça ömrün uzaması, hepsi aynı biyolojik imaya işaret ediyor: belirli bir yaştan sonra büyümek değil, tamir etmek gerekiyor.

Tam da bu yüzden estetik amaçlı büyüme hormonu kullanan orta yaşlı birey tablosu, uzun ömür genetiği çalışan birinin gözünde hafif trajikomik duruyor.​

Genetik piyango metaforu durumu rastgele gösteriyor. Doğru olan, bazı ailelerin belirgin koruyucu gen tipleri taşıdığını söylemek. Bu genlerin tanımlandığı noktada, farmasötik dünyanın refleksi bu yolları taklit eden ilaçlar tasarlamak oluyor ve uzun yaşayanların genomu bir tür “doğal deney”e dönüşüyor. On binlerce süper yaşlıların kaydedildiği, yüz yaşını geçenlerin genomik, metabolik ve klinik profillerinin izlendiği büyük kohortlar tam da bu nedenle önemli; bugünün istatistiği, yarının hedef molekül listesi haline geliyor.​

İş sadece deney tüplerinde kalmıyor; klinikte zaten kullandığımız bazı moleküller yaşlanma biyolojisinin tam ortasına istemeden de olsa isabet etmiş durumda. Metformin’in insülin duyarlılığı, mitokondri fonksiyonu ve düşük dereceli inflamasyon üzerindeki etkileri, GLP‑1 agonistlerinin kilo, karaciğer yağlanması ve kardiyometabolik risk profilini dönüştürmesi, bifosfonatların kırık riskinin ötesinde mortaliteyle ilişkisi derken; bir anda “yaşlanmayı hedefleyen” ilaçlardan söz eder hale geliyoruz. Sorun şu ki, randomize kontrollü çalışmaların düzgün seçilmiş, görece sağlıklı bireyleri ile gerçek hayattaki çok ilaç kullanan, kırılgan, çoklu hastalığı olan geriatrik hastalar aynı insanlar değil. Kâğıt üzerindeki geroprotektif (yaşlanmaya karşı koruyucu) etkiyi klinik pratikte birebir kopyalamaya çalışmak çoğu zaman hayalperest bir çaba haline geliyor.​

Bu manzarada en yüksek gürültü seviyesinin olduğu yer ise takviye dünyası. Multivitamin meselesi özellikle öğretici: yüz binlerce sağlıklı yetişkinin yirmi yıla yakın izlendiği büyük kohort analizlerinde, düzenli multivitamin kullanımının toplam ölüm riskini, kanserden ya da kalp damar hastalıklarından ölümü anlamlı biçimde azaltmadığı net olarak gösterildi. Yani gündelik pratikte sık duyduğumuz “her ihtimale karşı bir multivitamin al, ne kaybedersin ki?” cümlesi, verinin gözünden bakınca en iyi ihtimalle masum bir kendini rahatlatma, en kötü ihtimalle pahalı bir alışkanlık.

Elbette gerçek eksiklik, emilim bozuklukları, ileri yaş malnütrisyonu gibi tabloları bu resmin dışında tutmak gerekiyor; ama bunlar klinik tanı alan ayrı kategoriler, herkes için geçerli “uzatılmış garanti paketi” değil.​

Yaşam tarzı başlıkları ise modası geçmiş gibi görünse de, moleküler düzeyde çok daha güçlü bir zemine sahip. Uyku düzeninin sirkadiyen ritim, glukoz metabolizması ve nöroinflamasyon üzerindeki etkileri, düzenli hareketin myokinler, mitokondri biyogenezi ve nörotrofik faktörler yoluyla sağladığı destek, sosyal bağların stres eksenini ve hatta epigenetik imzayı değiştirmesi artık “longevity” dergisi klişesinden öte.

Aralıklı oruç bu çerçevede ilginç bir kesişim noktası; insanlar genellikle “az yemek ömrü uzatır” diye kodluyor ama hayvan deneyleri açlık pencerelerinin, yani besin almadığımız sürelerin, mTOR, AMPK ve otofaji gibi yolları düzenleyerek asıl işi yaptığını düşündürüyor. Günlük 16 saatlik bir açlık, bazı insanlarda ağırlık, kas kompozisyonu ve kognitif berraklık üzerinde gözle görülür fark yaratırken, kırılgan yaşlılarda aynı protokol hipotansiyon, hipoglisemi ve düşme riskini artıran bir stres testi haline gelebiliyor; biyoloji burada da herkese aynı beden tekniğini reddediyor.​

Ufuk çizgisine doğru baktığımızda karşımıza çıkan mitokondri infüzyonları ve kısmi hücresel yeniden programlama ise bilim kurgu ile translasyonel tıbbın flört ettiği alanlar. Dışarıdan mitokondri takviyesi veya Yamanaka faktörlerinin kontrollü kullanımını içeren kısmi yeniden programlama yaklaşımları, hücrelere “aslında daha gençtin, hatırlıyor musun?” diyen oldukça iddialı bir biyolojik dil kullanıyor. Laboratuvarda yaşlı organların belirli epigenetik izlerinin silinip fonksiyonlarının kısmen gençleştirilebilmesi, organ nakli dünyasını kökten değiştirebilecek bir potansiyel barındırıyor. Yaşlı donör organlarının çöpe gitmek yerine tamir edilip kullanıma girmesi fikri cazip. Fakat bu teknoloji organ havuzunu büyütme hedefiyle sınırlı kaldığı sürece gerçekçiyken, “150 yaşına kadar dinç kalma” vaatleri ise daha çok fantazilerin ve tıklama tuzağı içeren başlıkların alanı.​

Tüm bu tablonun ortasında duran bir geriatristin gözünden bakıldığında, asıl kırılma noktasını ölüm değil, ölüm öncesi yılların niteliği oluşturuyor. Son yüzyıllarda tarım, hijyen, aşılar ve antibiyotiklerle yaşam beklentisini kaba kuvvetle yukarı çektik; şimdi karşılaştığımız yeni hastalıkların önemli kısmı bizzat yaşlanmanın yan ürünleri. Yaşlanmayı hedef alan tıp, ölümsüzlük arayışından ziyade, seksenlerinde ve doksanlarında bile “genç ölme” ihtimalini artırmaya çalışan bir ince ayar sanatı gibi duruyor. Ve bu sanatın, hazır paket takviyelerden çok, bireyin genetik mirası, hastalık yükü, sosyal dokusu ve tercihleriyle uyumlu kişiselleştirilmiş stratejilere ihtiyaç duyduğu gün gibi ortada.